Évolution récente parmi les approches de la médecine de précision en Recherche et Développement, les oligonucléotides antisens (ASO) ont tenu leur promesse de révolutionner le traitement de maladies rares d’origine génétique qui, dans la plupart des cas, sont gravement invalidantes et ne bénéficient toujours pas de traitements adéquats. Des maladies plus répandues pourraient également bénéficier des avancées de cette technologie, offrant un espoir thérapeutique grandissant dans différents domaines.
Lorsqu’il y a une erreur dans l’original du plan de construction d’une maison, l’erreur se retrouvera dans toutes les copies distribuées aux différents artisans, et ceci conduira inévitablement à des désordres sur le chantier.
C’est la même chose pour l’organisme.
En effet, l’ADN (acide désoxyribonucléique), localisé dans le noyau des cellules, est le support de l’information génétique de l’organisme, en quelque sorte le plan original de la maison. Cette information génétique portée par l’ADN est primordiale pour le bon fonctionnement du corps humain car elle permet, entre autres, la production des protéines. Ainsi, la moindre erreur de cette information peut induire des maladies génétiques graves, voire mortelles.
Une stratégie permettant de traiter ces maladies est donc de rectifier les erreurs qui les sous-tendent. Alors que la thérapie génique vise à corriger directement et de manière irréversible l’erreur dans l’ADN, une équipe américaine a eu, en 19781, une idée pionnière pour limiter les risques potentiels de cette approche : corriger non pas les erreurs initiales de l’ADN au niveau du noyau, mais intervenir sur ses copies temporaires appelées ARN (acide ribonucléique). Comment ? Via l’utilisation d’un assemblage « synthétique » d’acides nucléiques, capable de s’associer sélectivement à l’ARN erroné pour initier sa dégradation et ainsi éviter, entre autres, la fabrication des protéines défectueuses.
Cette découverte a ouvert la voie à un tout nouveau concept thérapeutique : soigner une maladie d’origine génétique en intervenant sur les copies temporaires de l’ADN (les ARN), et non l’ADN lui-même. Et, ce, via l’utilisation de ce que l’on appelle des oligonucléotides antisens (ASO), capables de se lier spécifiquement à cet ARN pour bloquer ses effets, dont la synthèse de protéines.
Seize ASO autorisés entre 1998 et 2023
Au cours des décennies suivantes, différents verrous – activité biologique insuffisante, effets toxiques indésirables etc. – qui empêchaient la transposition de cette découverte en médecine clinique ont été successivement levés2. À ce jour, 16 ASO ont été approuvés pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration américaine et/ou par l’Agence européenne des médicaments pour le traitement de maladies rares et communes affectant la rétine, le sang, les muscles, les nerfs et le cœur3.
Actuellement, de nombreux ASO en phase avancée de développement clinique ciblent des maladies courantes4 comme certaines pathologies cardiovasculaires (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Ils présentent un fort potentiel, que ce soit pour le développement de nouvelles thérapies, ou l’amélioration de traitements déjà disponibles en offrant par exemple une fréquence d’administration mieux adaptée aux patients.
Servier : plusieurs molécules candidates
Engagé historiquement dans les neurosciences, Servier concentre ses recherches sur les maladies neurodégénératives et neurodéveloppementales. En 2019, le Groupe a investi dans les ASO pour lutter, notamment, contre certaines formes rares et génétiquement définies de ces maladies.
« Nous avons actuellement un pipeline de sept projets ASO en neurosciences, dont deux sont sur le point de faire l’objet d’essais cliniques. En travaillant ensemble, nous visons non seulement à améliorer l’efficacité et la sécurité de ces ASO, mais aussi à libérer leur potentiel pour répondre à des besoins critiques non satisfaits dans le domaine des troubles cérébraux »
Hélène Tran, responsable des programmes ASO en recherche
Forts de notre expertise, nous réalisons tous les développements en interne, tout en encourageant l’innovation par le biais de partenariats avec des sociétés de biotechnologie telles que Luxna et de nombreuses universités internationales.
Le développement relativement rapide des ASO en comparaison de molécules plus conventionnelles et en particulier au cours des premiers stades de la recherche, est principalement lié à l’adaptabilité de cette technologie à d’autres maladies génétiques pour lesquelles la séquence de l’ARN erronée est connue. Chaque projet bénéficie dès lors de l’expérience acquise et des technologies développées au cours des projets précédents.
Et demain ?
Chez Servier, notre objectif est de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques basées sur la technologie ASO aux patients atteints de maladies rares pour lesquelles il y a peu d’options de traitement5,6 et, potentiellement, de cibler des maladies plus courantes.
« Nous progressons activement dans le domaine des maladies neurologiques et avons lancé des programmes et qui, nous l’espérons, permettront de trouver des traitements innovants pour les patients qui n’ont aujourd’hui que peu de solutions thérapeutiques. »
Ross Jeggo, responsable du domaine thérapeutique des neurosciences et de l’immuno-inflammation
En outre, l’application de la technologie ASO est de plus en plus envisagée dans un cadre plus large que celui des neurosciences. Aujourd’hui, des efforts sont déployés pour relever les défis posés par les ASO, tels que l’augmentation de la pénétration dans le cerveau en augmentant la sécurité, et pour être capable d’exploiter pleinement le potentiel de la technologie ASO.
[1] Zamecnik PC, Stephenson ML. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxynucleotide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75(1):280-284. doi:10.1073/pnas.75.1.280
[2] Rinaldi C, Wood MJA. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Jan;14(1):9-21. doi: 10.1038/nrneurol.2017.148
[3] Collotta D, Bertocchi I, Chiapello E, Collino M. Antisense oligonucleotides: a novel Frontier in pharmacological strategy. Front Pharmacol. 2023 Nov 17;14:1304342. doi: 10.3389/fphar.2023.1304342
[4] Crooke ST, Baker BF, Crooke RM, Liang XH. Antisense technology: an overview and prospectus. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jun;20(6):427-453. doi: 10.1038/s41573-021-00162-z
[5] Suppression of Mutant C9ORF72 Expression by a Potent Mixed Backbone Anti-sense Oligonucleotide. Tran H*, Moazami MP*, Yang H, McKenna-Yasek D, Douthwright CL, Pinto C, Metterville J, Shin M, Sanil N, Dooley C, Puri A, Weiss A, Wightman N, Gray-Edwards H, Marosfoi M, King RM, Kenderdine T, Fabris D, Bowser R, Watts JK, Brown RH Jr. Nat Med. 2021 Dec 23. Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucleotide | Nature Medicine
[6] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1813279