Maladie génétique rare du neurodéveloppement, le syndrome de l’X fragile peut associer déficience intellectuelle, troubles du langage, anxiété, hyperactivité et hypersensibilités sensorielles. Il s’agit de la cause génétique la plus fréquente des troubles du spectre autistique, et pour laquelle il n’existe actuellement aucune option de traitement.
D’une « cassure » visible à un gène silencieux
En 1969, le généticien Herbert Lubs décrit, dans une famille touchée par une déficience intellectuelle, une constriction inhabituelle sur le chromosome X.1 Cette zone fragile donnera son nom au syndrome, sans encore en révéler le mécanisme.
Le tournant survient en 1991 avec l’identification du gène FMR1. Ce gène contient une séquence où trois « briques » de l’ADN (appelées CGG) se répètent. Chez les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile, plus de 200 répétitions sont observées2. À partir de ce nombre de répétitions, le gène FMR1 est « verrouillé », c’est-à-dire qu’il n’est pas détruit, mais il devient inactif. Il ne peut alors plus fabriquer, ou en quantité insuffisante, une protéine cruciale appelée FMRP3. C’est cette absence ou cette production insuffisante de la protéine FMRP qui est au cœur du syndrome de l’X fragile et à l’origine des manifestations cliniques chez les patients.
La dénomination « X fragile » vient d’une image au microscope : l’extrémité d’un chromosome X semblait prête à se rompre.
La protéine FMRP : un rôle complexe et essentiel
Comprendre la cause génétique du syndrome de l’X fragile est une première étape, mais cela ne suffit pas à expliquer sa diversité. La protéine FMRP ne se contente pas d’être un simple interrupteur ; elle joue un rôle beaucoup plus complexe et fondamental. En « s’accrochant » à de nombreux « messagers » dans nos cellules (appelés ARN messagers) elle aide à réguler la fabrication de certaines autres protéines. Ce rôle est particulièrement important au niveau des synapses, qui sont les points de connexion où les neurones communiquent entre eux1.
Lorsque la protéine FMRP est absente ou ne fonctionne pas correctement, cela provoque une série de dérèglements et notamment une hyperexcitabilité des cellules nerveuses, les neurones. Cela affecte plusieurs fonctionnalités du cerveau : le traitement sensoriel, les apprentissages ou le langage1. C’est pourquoi le syndrome de l’X fragile peut se manifester par une grande diversité de symptômes, comme une déficience intellectuelle, de l’anxiété, de l’hyperactivité, des comportements répétitifs, une forte sensibilité à certains stimuli (hypersensibilités) ou encore des crises épileptiques.
L’X fragile est l’une des principales causes génétiques connues de trouble du spectre de l’autisme (TSA) et, selon GeneReviews, 50 à 70 % des personnes atteintes présentent également un TSA.3 Même si le syndrome de l’X fragile est fréquemment associé à l’autisme, les difficultés d’interaction sociales ne sont pas présentes chez toutes les personnes vivant avec ce syndrome et sont souvent très variables.
La localisation de l’anomalie sur le chromosome X explique une autre variabilité importante, le fait que les garçons soient généralement plus sévèrement touchés que les filles ; chez les filles, le second chromosome X contribue à une expression souvent plus atténuée.
La fréquence exacte du syndrome est difficile à établir, car les études épidémiologiques sont peu nombreuses et ce syndrome ne fait pas l’objet d’un dépistage systématique à la naissance, les formes les plus légères pouvant ne pas être diagnostiquées. Une revue systématique réalisée en 2014 estime néanmoins la fréquence de la mutation complète du gène FMR1, à l’origine du syndrome, à environ 1 homme sur 7 000 et 1 femme sur 11 000.4
Écouter quels sont les vrais impacts de la maladie pour les patients et leurs familles
La science cherche aussi à définir quelles avancées thérapeutiques pourraient améliorer concrètement la vie des personnes atteintes du syndrome de l’X fragile. Lors d’une démarche de type Patient-Focused Drug Development organisée en 2021 aux États-Unis, les personnes concernées et leurs proches ont placé au premier plan l’anxiété, les capacités d’apprentissage et de réflexion (cognition), la communication, certains comportements et les difficultés sensorielles (comme une sensibilité excessive au bruit ou à la lumière).5 Ces dimensions interagissent : diminuer l’hyperréactivité pourrait faciliter l’attention ou les relations sociales.
L’accompagnement des patients est aujourd’hui, dans les meilleurs des cas, multidisciplinaire et individualisé : interventions éducatives et comportementales, orthophonie (pour le langage), ergothérapie (pour les gestes du quotidien) et traitements médicamenteux pour gérer certains symptômes. Il n’existe cependant pas de traitement approuvé agissant spécifiquement sur les mécanismes à l’origine du syndrome.1,3 D’où un paradoxe : le diagnostic génétique est précis, mais aucune thérapie spécifique n’est encore disponible.
Mieux comprendre la recherche sur le syndrome de l’X fragile
La recherche avance sur plusieurs fronts pour mieux comprendre et traiter le syndrome de l’X fragile. L’objectif principal est souvent de rétablir la production de la protéine FMRP. Pour y parvenir, différentes pistes sont explorées :
D’autres recherches visent à compenser les effets de l’absence de la protéine FMRP sur le cerveau, en la remplaçant par une petite molécule qui peut restaurer sa fonction dans certaines structures. Ces approches ont notamment pour objectif de limiter l’excitabilité des neurones.
Pour mesurer cette hyperexcitabilité, les chercheurs utilisent l’électroencéphalographie (EEG), la mesure de l’activité électrique cérébrale. Cette technique permet de détecter des « signatures » spécifiques chez les patients, qui sont des indicateurs reproductibles de ces perturbations6. Ces signatures pourraient aider à vérifier si un nouveau traitement a un effet biologique relevant, à distinguer différents profils de patients, et à compléter les observations cliniques lors des essais cliniques contrôlés. Elles ne remplacent pas l’expérience vécue par le patient, mais elles établissent un lien précieux entre la biologie de la maladie et ses manifestations objectivement mesurables.
Et Servier ?
En 2024, Servier a fait le choix stratégique de faire des maladies neurologiques rares son prochain moteur de croissance. Depuis, le Groupe développe son portefeuille de recherche et renforce ses expertises avec l’ambition de devenir, à l’horizon 2030, un acteur mondial dans ce domaine. Servier entend s’attaquer en priorité aux causes biologiques de maladies neurologiques principalement d’origine génétique et fortement invalidantes. Ainsi, en septembre 2025, Servier a acquis auprès de la biotech Kaerus Bioscience Ltd un premier actif destiné au traitement potentiel du syndrome de l’X fragile, une affection du spectre autistique.
Première acquisition d’un actif en neurologie pour le Groupe, elle relève d’une démarche de médecine de précision : partir d’une cause génétique définie, explorer ses conséquences et évaluer si leur modulation peut produire un bénéfice thérapeutique.
À retenir
Références
[1] Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Hazlett HC, et al. Fragile X syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17065. doi:10.1038/nrdp.2017.65.
[2] Verkerk AJMH, Pieretti M, Sutcliffe JS, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991;65(5):905-914. doi:10.1016/0092-8674(91)90397-H.
[3] Hunter JE, Berry-Kravis E, Hipp H, Todd PK. FMR1 Disorders. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1998 [mise à jour le 16 mai 2024].
[4] Hunter J, Rivero-Arias O, Angelov A, Kim E, Fotheringham I, Leal J. Epidemiology of fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2014;164A(7):1648-1658. doi:10.1002/ajmg.a.36511.
[5] National Fragile X Foundation. Voice of the Patient Report: A Patient-Focused Drug Development Meeting for Fragile X Syndrome. Version du 23 mars 2022.
[6] Ethridge LE, De Stefano LA, Schmitt LM, et al. Auditory EEG biomarkers in fragile X syndrome: clinical relevance. Front Integr Neurosci. 2019;13:60. doi:10.3389/fnint.2019.00060.