Cancer : les anticorps anti-PD1 / PDL1, de nouvelles clés pour l’immunothérapie

19/08/2021

Les immunothérapies anti-PD1 et anti-PDL1 sont des traitements innovants et prometteurs pour combattre certains types de cancer. Quel est leur mode d’action ? Quels sont leurs avantages ? Explications.

Système immunitaire et cancers

Le rôle du système immunitaire est de protéger l’organisme contre les infections et les maladies. Face à une bactérie, un virus, une infection ou des cellules anormales comme les cellules tumorales, le système immunitaire va s’activer et certains lymphocytes, notamment les cellules B, produisent des anticorps, tandis que les cellules T sont en charge d’identifier et de détruire ces cellules anormales.

Dans le cas d’un cancer, lorsque la maladie progresse, les cellules tumorales provoquent une modification génétique qui les aide à se dissimuler et à les rendre indestructibles face au système immunitaire. Résultat : les protéines produites par les cellules tumorales viennent désactiver les défenses immunitaires et peuvent ainsi continuer à se développer, affaiblissant l’organisme.

 

Les immunothérapies, comment ça marche ?

Contrairement à la chimiothérapie qui cible et détruit directement les cellules cancéreuses, l’immunothérapie cherche à provoquer ou à améliorer la réponse immunitaire face à ces cellules. Il existe différentes stratégies d’immunothérapie, notamment les vaccins thérapeutiques, les thérapies cellulaires, les anticorps monoclonaux et bispécifiques comme les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1. La plupart du temps, ces traitements sont indiqués pour les cancers métastatiques, à un stade avancé ou en cas de rechute.

Les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 : quel est leur rôle ?

Au début des années 90, les immunologistes James Allison, de l’université du Texas, et Tasuku Honjo, de l’université de Kyoto, sont parvenus à déterminer pourquoi le système immunitaire ne réagissait pas efficacement face aux cellules cancéreuses. En temps normal, le système immunitaire fabrique des protéines spécifiques appelées « points de contrôle », qui surveillent l’activité fonctionnelle du corps et la capacité de destruction des cellules immunitaires. Parmi ces protéines, la PD1 qui agit comme un récepteur sur les lymphocytes T, vient se fixer sur la protéine PDL1 exprimée par les cellules cancéreuses, venant ainsi réduire la capacité des lymphocytes T à les détruire. Tout l’objectif de l’immunothérapie consiste donc à lever le frein immunitaire qu’exerce la cellule cancéreuse sur la cellule immunitaire. Concrètement, il s’agit d’injecter des anticorps qui viendront se fixer sur la cellule tumorale (PDL1) et les lymphocytes T (PD1), empêchant ainsi la liaison entre les deux et permettant au système immunitaire de retrouver sa fonction initiale et de lutter contre la maladie.

Les anticorps anti-PD1 sont particulièrement indiqués dans la prise en charge des mélanomes, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer du rein et du lymphome hodgkinien (un cancer lymphatique). Les anticorps anti-PDL1 sont privilégiés pour le traitement de certains cancers de la vessie type carcinomes urothéliaux, des cancers bronchiques non à petites cellules, des cancers du sein triple négatif (le plus agressif des cancers du sein car il a tendance à métastaser plus rapidement) et des carcinomes à cellules de Merkel (un cancer de la peau rare et agressif). Les premières autorisations de mise sur le marché (AMM) ont été accordées en 2011 aux États-Unis et en 2013 en Europe et le nombre de prescriptions a explosé ces dernières années. En France, un premier anti-PDL1 a obtenu son AMM en 2015, administré dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.

Efficacité et effets secondaires

L’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et PDL1 est aujourd’hui l’une des voies de recherche les plus prometteuses dans le traitement des cancers, notamment parce qu’elle pourrait offrir aux patients une guérison durable et une immunité définitive contre les cellules tumorales. Ces traitements sont globalement mieux tolérés que la chimiothérapie, et les patients ont moins d’effets secondaires (perte de cheveux, fatigue, nausées, etc.). Ils sont également plus faciles à administrer, par injection intraveineuse toutes les deux à trois semaines.

Ils peuvent toutefois provoquer des effets indésirables potentiellement graves et complexes, notamment des réactions immunologiques qui peuvent s’apparenter à une réaction auto-immune. Ces traitements récents sont par ailleurs très onéreux – entre 4 000 € et 12 000 € par traitement, selon les anticorps – et nécessitent encore de nombreux travaux de recherche.

Pour poursuivre les recherches et accélérer le recours à ces thérapies ciblées, l’enjeu fondamental est de sélectionner les patients « répondeurs » chez qui le traitement sera efficace. Les résultats observés sont en effet très variables, avec une grande efficacité chez certains malades et plus rarement, une accélération de la croissance de la tumeur chez d’autres. Aujourd’hui, un nombre restreint de patients répond à ces protocoles. Il est donc capital d’identifier les populations de patients ayant le plus de chance d’y correspondre, notamment grâce à l’étude des biomarqueurs. Aucun biomarqueur véritablement fiable n’a encore été clairement déterminé jusqu’à présent, mais les chercheurs ont toutefois observé que les tumeurs avec un fort taux de mutations semblaient mieux répondre à l’immunothérapie.

 

ET SERVIER ?

Pour répondre au besoin croissant de solutions thérapeutiques, Servier fait de l’oncologie l’une de ses premières priorités, en y consacrant 50 % de son budget de R&D en 2020/2021.

En tant qu’entreprise engagée dans l’amélioration de la santé des patients, le Groupe a pour ambition d’être acteur dans le développement de traitements innovants contre le cancer en initiant le progrès thérapeutique là où les besoins sont les plus importants.

La première génération d’anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires a transformé le traitement du cancer dans de multiples indications et pour divers traitements. Cependant, selon le type de cancer traité, seulement 10 à 60 % des patients présentent des résultats positifs à ces traitements tandis qu’une majorité rechute. Des résultats révélateurs d’un besoin médical important au-delà des anticorps bloquant PD1/ PDL1.

Au cours des dernières années, la recherche sur la modulation des points de contrôle immunitaires a fait des progrès considérables et a permis la découverte de plusieurs récepteurs inhibiteurs et stimulateurs, désormais exploités par Servier pour le développement de thérapies de nouvelle génération. Ces travaux sur les points de contrôle immunitaires concernent actuellement plusieurs programmes en phase de recherche et de développement clinique.